El receptor tipo Toll 4 (TLR4) y su correceptor, la proteína de diferenciación mieloide 2 (MD- 2), desempeñan un papel crucial en la respuesta inmune innata al reconocer lipopolisacáridos (LPS) de bacterias Gram-negativas. Dada su implicación en enfermedades inflamatorias, la inhibición del complejo TLR4/MD-2 mediante pequeñas moléculas ha surgido como una estrategia terapéutica prometedora. En este estudio, se emplearon técnicas de docking molecular y simulaciones de dinámica molecular (MD) para analizar las interacciones de unión ligando/receptor de cinco series de moléculas pequeñas análogas a productos naturales como dysodensiol K, chalconas, alcaloides de purina, alcaloides de quinolina y derivados de carvedilol.
El docking molecular se realizó utilizando AutoDock, AutoDock Vina y Glide, identificando sitios de unión consistentes entre las diferentes herramientas computacionales. Las simulaciones de dinámica molecular (500 ns) del complejo TLR4/MD-2/ligando se llevaron a cabo para compuestos seleccionados, evaluando la estabilidad del complejo, la raíz de la desviación cuadrática media (RMSD) y las interacciones clave entre la proteína y el ligando. Los resultados indican que algunos compuestos muestran una unión estable dentro del bolsillo MD-2, mientras que otros exhiben transiciones dinámicas entre distintos sitios de unión. Además, se identificaron interacciones específicas, como el apilamiento π con Phe151 y Phe104, como elementos clave para la estabilización de los ligandos.
Estos hallazgos contribuyen a una mejor comprensión de las interacciones de moléculas pequeñas con el complejo TLR4/MD-2 y proporcionan información valiosa para el diseño de nuevos agentes antiinflamatorios.
ABSTRACT
Toll-like receptor 4 (TLR4) and its co-receptor myeloid differentiation protein 2 (MD-2) play a crucial role in the innate immune response by recognizing lipopolysaccharides (LPS) from Gram-negative bacteria. Given their implication in inflammatory diseases, targeting the TLR4/MD-2 complex with small molecules has emerged as a promising therapeutic strategy. In this study, molecular docking and molecular dynamics (MD) simulations were employed to explore the ligand/receptor binding interactions of five different series of small molecules, including analogs of natural products such as dysodensiol K, chalcones, purine alkaloids, quinoline alkaloids, and carvedilol derivatives.
Molecular docking was performed using AutoDock, AutoDock Vina, and Glide, revealing consistent binding sites across the different tools. Molecular dynamics simulations (500 ns) of the TLR4/MD-2/ligand complex were carried out for selected compounds, analyzing ligand stability, root-mean-square deviation (RMSD), and key protein-ligand interactions. Results indicate that certain compounds exhibited stable binding within the MD-2 pocket, with dynamic transitions between binding sites observed in some cases. Additionally, specific interactions, such as π-stacking with Phe151 and with Phe104, were identified as crucial for ligand stabilization.
These findings contribute to the understanding of small-molecule interactions with the TLR4/MD-2 complex and provide insights for the design of novel anti-inflammatory agents.
El receptor tipo Toll 4 (TLR4) y su correceptor, la proteína de diferenciación mieloide 2 (MD- 2), desempeñan un papel crucial en la respuesta inmune innata al reconocer lipopolisacáridos (LPS) de bacterias Gram-negativas. Dada su implicación en enfermedades inflamatorias, la inhibición del complejo TLR4/MD-2 mediante pequeñas moléculas ha surgido como una estrategia terapéutica prometedora. En este estudio, se emplearon técnicas de docking molecular y simulaciones de dinámica molecular (MD) para analizar las interacciones de unión ligando/receptor de cinco series de moléculas pequeñas análogas a productos naturales como dysodensiol K, chalconas, alcaloides de purina, alcaloides de quinolina y derivados de carvedilol.
El docking molecular se realizó utilizando AutoDock, AutoDock Vina y Glide, identificando sitios de unión consistentes entre las diferentes herramientas computacionales. Las simulaciones de dinámica molecular (500 ns) del complejo TLR4/MD-2/ligando se llevaron a cabo para compuestos seleccionados, evaluando la estabilidad del complejo, la raíz de la desviación cuadrática media (RMSD) y las interacciones clave entre la proteína y el ligando. Los resultados indican que algunos compuestos muestran una unión estable dentro del bolsillo MD-2, mientras que otros exhiben transiciones dinámicas entre distintos sitios de unión. Además, se identificaron interacciones específicas, como el apilamiento π con Phe151 y Phe104, como elementos clave para la estabilización de los ligandos.
Estos hallazgos contribuyen a una mejor comprensión de las interacciones de moléculas pequeñas con el complejo TLR4/MD-2 y proporcionan información valiosa para el diseño de nuevos agentes antiinflamatorios.
ABSTRACT
Toll-like receptor 4 (TLR4) and its co-receptor myeloid differentiation protein 2 (MD-2) play a crucial role in the innate immune response by recognizing lipopolysaccharides (LPS) from Gram-negative bacteria. Given their implication in inflammatory diseases, targeting the TLR4/MD-2 complex with small molecules has emerged as a promising therapeutic strategy. In this study, molecular docking and molecular dynamics (MD) simulations were employed to explore the ligand/receptor binding interactions of five different series of small molecules, including analogs of natural products such as dysodensiol K, chalcones, purine alkaloids, quinoline alkaloids, and carvedilol derivatives.
Molecular docking was performed using AutoDock, AutoDock Vina, and Glide, revealing consistent binding sites across the different tools. Molecular dynamics simulations (500 ns) of the TLR4/MD-2/ligand complex were carried out for selected compounds, analyzing ligand stability, root-mean-square deviation (RMSD), and key protein-ligand interactions. Results indicate that certain compounds exhibited stable binding within the MD-2 pocket, with dynamic transitions between binding sites observed in some cases. Additionally, specific interactions, such as π-stacking with Phe151 and with Phe104, were identified as crucial for ligand stabilization.
These findings contribute to the understanding of small-molecule interactions with the TLR4/MD-2 complex and provide insights for the design of novel anti-inflammatory agents. Read More
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