Toxoplasma gondii es un protozoo intracelular obligado que representa una de las principales causas de aborto infeccioso en el ganado ovino a nivel mundial. En medicina humana, los tratamientos actuales para la toxoplasmosis congénita presentan limitaciones, como problemas de seguridad y una eficacia limitada que depende en gran medida del momento posinfección (pi) en el que se administran. Es por ello que una detección temprana de la infección adquiere especial relevancia, siendo en la actualidad la IgM el principal biomarcador utilizado en mujeres embarazadas, ya que sus niveles comienzan a incrementarse alrededor de la segunda semana posinfección. En la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas, recientemente los “Bumped Kinase Inhibitors” (BKIs) han surgido como una alternativa prometedora y segura para el tratamiento de la toxoplasmosis, ya que inhiben específicamente las proteínas CDPK1 y MAPKL1 del parásito ausentes en células de mamíferos. Entre ellos, el BKI-1748 ha demostrado una alta eficacia en modelos ovinos cuando se administró en etapas tempranas de la infección (días 2 y 7 posinfección), proporcionando una alta protección frente a la mortalidad de corderos y frente a la transmisión congénita. No obstante, la administración en esos momentos tan tempranos de la infección no resulta realista en condiciones prácticas, ya que la infección cursa sin signos clínicos o estos pasan desapercibidos, lo que impide un diagnóstico temprano y la aplicación del tratamiento. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia del compuesto BKI- 1748 en ovejas gestantes cuando la administración del tratamiento se inicia en día 14 posinfección, coincidiendo con el incremento de IgM. Con este fin se utilizaron 26 ovejas gestantes de raza Rasa Aragonesa, distribuidas en tres grupos experimentales: infectado y tratado (G1), infectado y no tratado (G2) y control no infectado (G3). Los grupos G1 y G2 fueron infectados vía oral con 10 ooquistes del aislado TgShSp1 en el día 90 de gestación. El grupo G1 recibió 10 dosis del compuesto BKI-1748 a 15 mg/kg cada 48 horas desde el día 14 posinfección. El tratamiento no evitó la seroconversión (IgG) en 8 de las 10 ovejas, pero sí logró reducir los niveles de IgG a partir del día 28 pi en comparación con los animales no tratados. Además, se observó una mejoría significativa en la viabilidad de los corderos tras el tratamiento, ya que la tasa de corderos sanos al nacimiento en ovejas tratadas fue del 91,3 %, frente al 52,9 % de corderas sanos nacidos de ovejas no tratadas. Asimismo, se observó una mejor adaptación y vitalidad de los corderos tras el nacimiento en los animales tratados, aunque el tratamiento no evitó la reducción del peso al nacimiento. Por último, se observó una reducción considerable en la detección de ADN de T. gondii en los corderos de los animales tratados en comparación con los no tratados (13% vs. 100%), lo que indica que el tratamiento redujo la transmisión vertical del parásito. En conclusión, aunque no evito completamente la infección congénita, el tratamiento con BKI-1748 en fases tardías de la infección mejoró considerablemente la viabilidad fetal y los parámetros neonatales, por lo que podría constituir una estrategia terapéutica eficaz para mitigar los efectos de la toxoplasmosis durante la gestación tanto en medicina veterinaria como en medicina humana.
ABSTRACT
Toxoplasma gondii is an obligate intracellular protozoan and one of the main causes of infectious abortion in sheep worldwide. In human medicine, current treatments for congenital toxoplasmosis present several limitations, including safety concerns and limited efficacy, which largely depends on the post-infection (pi) stage at which they are administered. Therefore, early detection of infection is of particular importance; at present, IgM is the main biomarker used in pregnant women, as its levels begin to rise around the second week post- infection. In the search for new therapeutic targets, “Bumped Kinase Inhibitors” (BKIs) have recently emerged as a promising and safe alternative for the treatment of toxoplasmosis, since they specifically inhibit the parasite’s CDPK1 and MAPKL1 proteins, which are absent in mammalian cells. Among them, BKI-1748 has shown high efficacy in ovine models when administered in the early stages of infection (days 2 and 7 post-infection), providing strong protection against both lamb mortality and congenital transmission. However, administration at such early stages of infection is not realistic under practical conditions, as the infection is either asymptomatic or associated with unnoticed clinical signs, thereby hindering early diagnosis and treatment. Therefore, the aim of this study was to evaluate the efficacy of BKI- 1748 in pregnant ewes when treatment was initiated at day 14 post-infection, coinciding with the rise in IgM. To this end, 26 pregnant Rasa Aragonesa ewes were allocated into three experimental groups: infected and treated (G1), infected and untreated (G2), and uninfected controls (G3). Groups G1 and G2 were orally infected with 10 oocysts of the TgShSp1 isolate at day 90 of gestation. Group G1 received 10 doses of BKI-1748 at 15 mg/kg every 48 hours from day 14 post-infection. Treatment did not prevent seroconversion (IgG) in 8 out of 10 ewes, but it did reduce IgG levels from day 28 pi onwards compared with untreated animals. Furthermore, a significant improvement in lamb viability was observed after treatment, as the rate of healthy lambs at birth in treated ewes reached 91.3%, compared with 52.9% in lambs born from untreated ewes. In addition, treated animals showed better postnatal adaptation and vitality of lambs, although treatment did not prevent reduced birth weight. Finally, a marked reduction in the detection of T. gondii DNA in lambs was observed in treated compared with untreated animals (13% vs. 100%), indicating that treatment reduced vertical transmission of the parasite. In conclusion, although congenital infection was not completely prevented, treatment with BKI-1748 at later stages of infection substantially improved fetal viability and neonatal parameters, and therefore may represent an effective therapeutic strategy to mitigate the effects of toxoplasmosis during pregnancy in both veterinary and human medicine.
Toxoplasma gondii es un protozoo intracelular obligado que representa una de las principales causas de aborto infeccioso en el ganado ovino a nivel mundial. En medicina humana, los tratamientos actuales para la toxoplasmosis congénita presentan limitaciones, como problemas de seguridad y una eficacia limitada que depende en gran medida del momento posinfección (pi) en el que se administran. Es por ello que una detección temprana de la infección adquiere especial relevancia, siendo en la actualidad la IgM el principal biomarcador utilizado en mujeres embarazadas, ya que sus niveles comienzan a incrementarse alrededor de la segunda semana posinfección. En la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas, recientemente los “Bumped Kinase Inhibitors” (BKIs) han surgido como una alternativa prometedora y segura para el tratamiento de la toxoplasmosis, ya que inhiben específicamente las proteínas CDPK1 y MAPKL1 del parásito ausentes en células de mamíferos. Entre ellos, el BKI-1748 ha demostrado una alta eficacia en modelos ovinos cuando se administró en etapas tempranas de la infección (días 2 y 7 posinfección), proporcionando una alta protección frente a la mortalidad de corderos y frente a la transmisión congénita. No obstante, la administración en esos momentos tan tempranos de la infección no resulta realista en condiciones prácticas, ya que la infección cursa sin signos clínicos o estos pasan desapercibidos, lo que impide un diagnóstico temprano y la aplicación del tratamiento. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia del compuesto BKI- 1748 en ovejas gestantes cuando la administración del tratamiento se inicia en día 14 posinfección, coincidiendo con el incremento de IgM. Con este fin se utilizaron 26 ovejas gestantes de raza Rasa Aragonesa, distribuidas en tres grupos experimentales: infectado y tratado (G1), infectado y no tratado (G2) y control no infectado (G3). Los grupos G1 y G2 fueron infectados vía oral con 10 ooquistes del aislado TgShSp1 en el día 90 de gestación. El grupo G1 recibió 10 dosis del compuesto BKI-1748 a 15 mg/kg cada 48 horas desde el día 14 posinfección. El tratamiento no evitó la seroconversión (IgG) en 8 de las 10 ovejas, pero sí logró reducir los niveles de IgG a partir del día 28 pi en comparación con los animales no tratados. Además, se observó una mejoría significativa en la viabilidad de los corderos tras el tratamiento, ya que la tasa de corderos sanos al nacimiento en ovejas tratadas fue del 91,3 %, frente al 52,9 % de corderas sanos nacidos de ovejas no tratadas. Asimismo, se observó una mejor adaptación y vitalidad de los corderos tras el nacimiento en los animales tratados, aunque el tratamiento no evitó la reducción del peso al nacimiento. Por último, se observó una reducción considerable en la detección de ADN de T. gondii en los corderos de los animales tratados en comparación con los no tratados (13% vs. 100%), lo que indica que el tratamiento redujo la transmisión vertical del parásito. En conclusión, aunque no evito completamente la infección congénita, el tratamiento con BKI-1748 en fases tardías de la infección mejoró considerablemente la viabilidad fetal y los parámetros neonatales, por lo que podría constituir una estrategia terapéutica eficaz para mitigar los efectos de la toxoplasmosis durante la gestación tanto en medicina veterinaria como en medicina humana.
ABSTRACT
Toxoplasma gondii is an obligate intracellular protozoan and one of the main causes of infectious abortion in sheep worldwide. In human medicine, current treatments for congenital toxoplasmosis present several limitations, including safety concerns and limited efficacy, which largely depends on the post-infection (pi) stage at which they are administered. Therefore, early detection of infection is of particular importance; at present, IgM is the main biomarker used in pregnant women, as its levels begin to rise around the second week post- infection. In the search for new therapeutic targets, “Bumped Kinase Inhibitors” (BKIs) have recently emerged as a promising and safe alternative for the treatment of toxoplasmosis, since they specifically inhibit the parasite’s CDPK1 and MAPKL1 proteins, which are absent in mammalian cells. Among them, BKI-1748 has shown high efficacy in ovine models when administered in the early stages of infection (days 2 and 7 post-infection), providing strong protection against both lamb mortality and congenital transmission. However, administration at such early stages of infection is not realistic under practical conditions, as the infection is either asymptomatic or associated with unnoticed clinical signs, thereby hindering early diagnosis and treatment. Therefore, the aim of this study was to evaluate the efficacy of BKI- 1748 in pregnant ewes when treatment was initiated at day 14 post-infection, coinciding with the rise in IgM. To this end, 26 pregnant Rasa Aragonesa ewes were allocated into three experimental groups: infected and treated (G1), infected and untreated (G2), and uninfected controls (G3). Groups G1 and G2 were orally infected with 10 oocysts of the TgShSp1 isolate at day 90 of gestation. Group G1 received 10 doses of BKI-1748 at 15 mg/kg every 48 hours from day 14 post-infection. Treatment did not prevent seroconversion (IgG) in 8 out of 10 ewes, but it did reduce IgG levels from day 28 pi onwards compared with untreated animals. Furthermore, a significant improvement in lamb viability was observed after treatment, as the rate of healthy lambs at birth in treated ewes reached 91.3%, compared with 52.9% in lambs born from untreated ewes. In addition, treated animals showed better postnatal adaptation and vitality of lambs, although treatment did not prevent reduced birth weight. Finally, a marked reduction in the detection of T. gondii DNA in lambs was observed in treated compared with untreated animals (13% vs. 100%), indicating that treatment reduced vertical transmission of the parasite. In conclusion, although congenital infection was not completely prevented, treatment with BKI-1748 at later stages of infection substantially improved fetal viability and neonatal parameters, and therefore may represent an effective therapeutic strategy to mitigate the effects of toxoplasmosis during pregnancy in both veterinary and human medicine. Read More
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